像 PD-1 和 CTLA-4 这样的抑制性受体会导致癌症中 T 细胞的功能障碍。通过阻断这些受体与其在癌细胞或肿瘤微环境中所附着的配体之间的相互作用，单克隆抗体（mAbs）在某些但并非所有类型的癌症中能引发临床反应。

信号淋巴细胞活化分子 6（SLAMF6，也称为 Ly108）是一种优先在祖细胞或类似干细胞的耗竭 T 细胞（Tpex）上表达的同型受体，但不在终末耗竭的 T 细胞（Tex）上表达，这一结果在小鼠模型中得到了证实。与 Tex 细胞不同，Tpex 细胞在免疫检查点阻断后仍保留着功能恢复的能力。SLAMF6 在 T 细胞中的作用尚不明确，因为它既有激活作用也有抑制作用，这使得将其作为治疗靶点的评估变得复杂。

2026年1月11日，加拿大蒙特利尔大学André Veillette团队在Nature 在线发表题为SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer的研究论文，该研究发现 SLAMF6 是通过 T 细胞表面的同型相互作用而“从头”触发的。这些相互作用产生了抑制作用，抑制了 T 细胞的激活，并限制了抗肿瘤免疫反应，而这种抑制作用并不依赖于肿瘤细胞上 SLAMF6 的表达。

针对人类 SLAMF6 的单克隆抗体具有强大的破坏顺式相互作用的能力，能显著增强 T 细胞的激活作用，降低耗竭 T 细胞的比例，并抑制体内肿瘤的生长。总的来说，这些发现表明 SLAMF6 仅作为 T 细胞抑制受体发挥作用，其被顺式同型相互作用所触发。此外，它们还表明 SLAMF6 是一种有前景的治疗靶点，可用于增强抗肿瘤免疫反应，无论肿瘤细胞上是否存在 SLAMF6 表达。

SLAM家族受体（SFRs）是主要在造血细胞中表达的跨膜受体。大多数 SFRs 作为同型受体发挥作用（即自身配体）。它们具有一个由 Ig 结构域组成的胞外段，通常包含一个用于配体结合的可变（V）结构域和一个恒定 2（C2）结构域，一个跨膜段，以及一个含有酪氨酸基序的胞质段，这些基序与激活或抑制效应物（如由 SH2D1A 编码的衔接蛋白 SAP）以及磷酸酶 SHP-1 和 SHIP-1 相耦合。

在表达 SAP 的细胞中，SFRs 可引发激活或抑制效应，这导致了 SFRs 是双功能的观点。然而，在缺乏 SAP 的情况下，一些 SFRs 变得超级抑制性，这解释了 X 连锁淋巴增殖性疾病中 SAP 缺乏所导致的免疫缺陷。

SLAMF6 是一种在 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞、B 细胞和树突状细胞上表达的同型 SFR。关于 SLAMF6 在免疫细胞（包括 T 细胞）中的作用，目前存在诸多争议。有研究表明，当 T 细胞接受人类或小鼠的 SLAMF6 单克隆抗体（mAb）或人类 SLAMF6 的可溶性胞外域（seSLAMF6）处理时，SLAMF6 具有激活功能。

人类的 SLAMF6 mAb，如 NT-7 和 1B3，以及 seSLAMF6 能增强 TCR 刺激的人类 T 细胞的激活，而小鼠的 SLAMF6 mAb 13G3 则提高了不变型自然杀伤 T（iNKT）细胞中转录因子 PLZF 的表达。mAb 13G3 还减少了野生型（WT）小鼠体内的耗竭 T 细胞数量，并降低了肿瘤负荷。

此外，在混合的 129/C57BL/6 基因背景下的 SLAMF6 缺陷（Slamf6−/−）小鼠品系表明，SLAMF6 对 T 细胞产生 IL-4 具有激活作用，尽管混合基因背景对于 SFR 研究存在一定的局限性。

SLAMF6 的缺失会增强 T 细胞的激活作用以及抗肿瘤免疫能力（图源自Nature ）

此外，还有研究表明 SLAMF6 在 T 细胞中具有抑制作用。此前的一项研究发现，在纯 C57BL/6 背景下的 Slamf6−/− 小鼠中，先前被激活的 CD8+ T 细胞在体外的效应功能有所增强（约两倍），并且与野生型 T 细胞相比，在移植到肿瘤携带小鼠体内时肿瘤生长明显减少。Slamf6−/− T 细胞在过继转移小鼠模型中还引发了更强的自身免疫反应。

该研究发现 SLAMF6 是通过 T 细胞表面的同型相互作用而“从头”触发的。这些相互作用产生了抑制作用，抑制了 T 细胞的激活，并限制了抗肿瘤免疫反应，而这种抑制作用并不依赖于肿瘤细胞上 SLAMF6 的表达。针对人类 SLAMF6 的单克隆抗体具有强大的破坏顺式相互作用的能力，能显著增强 T 细胞的激活作用，降低耗竭 T 细胞的比例，并抑制体内肿瘤的生长。

总的来说，这些发现表明 SLAMF6 仅作为 T 细胞抑制受体发挥作用，其被顺式同型相互作用所触发。此外，它们还表明 SLAMF6 是一种有前景的治疗靶点，可用于增强抗肿瘤免疫反应，无论肿瘤细胞上是否存在 SLAMF6 表达。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10106-5